Proteína que Bloqueia o Crescimento de Neurônios Explica Por Que Mulheres São Mais Afetadas pelo Alzheimer, Aponta Estudo

Se você acompanha pesquisas sobre Alzheimer, já deve ter notado um dado que incomoda: cerca de dois terços de todos os diagnosticados com a doença são mulheres. Essa proporção não se explica apenas pela maior longevidade feminina — os números continuam desproporcionais mesmo quando esse fator é controlado. Por décadas, a biologia por trás dessa vulnerabilidade permaneceu obscura. Um novo estudo publicado no periódico Biology of Sex Differences pode ter encontrado uma peça fundamental desse quebra-cabeça.

A pesquisa identificou um mecanismo molecular específico que suprime a regeneração de neurônios no cérebro feminino com Alzheimer — e, mais importante, demonstrou que esse mecanismo pode ser revertido farmacologicamente.

Ao longo deste artigo, você vai entender o que são as proteínas BMPs, como elas interagem com os hormônios sexuais, e por que esse descoberta pode redirecionar o desenvolvimento de novas terapias para a doença.

Resumo para Mentes Inquietas

• Mulheres representam quase 2/3 dos casos de Alzheimer, e a biologia por trás disso ainda era pouco compreendida.
• Um estudo identificou que proteínas chamadas BMPs ficam superativas no cérebro feminino com Alzheimer, bloqueando o crescimento de novos neurônios no hipocampo.
• O estrogênio parece estimular a produção dessas proteínas, criando um paradoxo: o hormônio feminino pode contribuir para a vulnerabilidade da mulher ao Alzheimer.
• Em camundongos, bloquear as BMPs com um medicamento restaurou a capacidade do cérebro de gerar novos neurônios.

O hipocampo é uma das regiões mais estudadas da neurociência moderna. Sua centralidade nos processos de aprendizagem e memória episódica o torna um alvo prioritário em qualquer investigação sobre Alzheimer. O que torna esse território ainda mais singular é que ele é uma das pouquíssimas áreas do cérebro adulto onde a neurogênese — a criação de novos neurônios — ainda ocorre.

Em condições saudáveis, esse processo contínuo de renovação contribui para a plasticidade cognitiva, a capacidade de adaptação e a consolidação de memórias. Em pacientes com Alzheimer, no entanto, essa renovação está severamente comprometida. Quando o cérebro perde a capacidade de reparar suas próprias conexões, o declínio cognitivo se acelera.

Pesquisas anteriores já apontavam para um grupo de moléculas sinalizadoras chamadas proteínas morfogenéticas ósseas, ou BMPs (do inglês bone morphogenetic proteins). Apesar do nome evocar ossos e cartilagens — contexto em que foram originalmente descobertas —, as BMPs desempenham papéis regulatórios amplos no sistema nervoso central. Em níveis elevados, especialmente em cérebros envelhecidos ou patológicos, elas funcionam como um freio sobre as células-tronco neurais, inibindo sua diferenciação em novos neurônios.

A equipe conduzida por Xingyu Su, doutorando da Waseda University, sob a supervisão do Dr. Toshio Ohshima, em colaboração com o RIKEN Center for Brain Science, no Japão, utilizou um modelo animal cuidadosamente selecionado: o camundongo APPNL-G-F.

Esse ponto merece atenção. Muitos modelos tradicionais de Alzheimer em roedores dependem da superexpressão artificial da proteína precursora amiloide, o que frequentemente introduz artefatos fisiológicos. O modelo APPNL-G-F é do tipo knock-in: os animais expressam sequências humanizadas de amiloide-beta em níveis fisiológicos naturais, tornando a progressão patológica significativamente mais próxima do que ocorre em humanos.

Os pesquisadores analisaram os hipocampos desses camundongos com seis meses de idade, comparando os dois sexos entre si e com controles saudáveis. A análise focou na expressão gênica das BMPs e nos marcadores de neurogênese ativa — em especial a PCNA (proteína nuclear que indica divisão celular) e a doublecortina (DCX), marcador de neurônios imaturos em formação.

Os resultados foram claros: as fêmeas com Alzheimer exibiram expressão significativamente mais elevada de BMP4, BMP6 e BMP7 em comparação com os machos. E, em correlação direta, os marcadores de neurogênese estavam visivelmente reduzidos nas fêmeas. A correlação inversa entre nível de BMPs e taxa de neurogênese foi consistente: quanto maior a ativação das BMPs, menor a produção de novos neurônios.

Para confirmar que as BMPs eram a causa — e não apenas um correlato — da neurogênese prejudicada, os pesquisadores conduziram um experimento de intervenção. As fêmeas com Alzheimer receberam injeções diárias de LDN193189, um inibidor da via de sinalização das BMPs, durante três semanas.

O resultado foi expressivo. O número de células-tronco em divisão no hipocampo aumentou. Os índices de neurogênese nas fêmeas tratadas foram restaurados a níveis comparáveis aos dos camundongos saudáveis do grupo controle. Esse achado demonstra dois pontos fundamentais: a supressão da neurogênese é reversível, e as BMPs são o principal mecanismo causal dessa supressão no cérebro feminino com Alzheimer.

Um dos aspectos mais instigantes do estudo é a investigação sobre por que as fêmeas apresentam essa superativação das BMPs. Para isso, os pesquisadores utilizaram uma linhagem de células nervosas de camundongo chamada Neuro2a, que possui receptores de estrogênio. Ao expor essas células ao estradiol — a forma mais potente do estrogênio —, observaram um aumento nos níveis de BMP6 e do fator de transcrição TFAP2B, que regula a expressão das BMPs.

Isso cria um paradoxo biológico. O estrogênio é amplamente reconhecido como neuroprotetor: em muitos contextos, ele favorece a sobrevivência e a saúde dos neurônios. No entanto, no contexto específico da patologia do Alzheimer, a sinalização estrogênica parece estimular precisamente as proteínas que inibem a regeneração neural.

Os pesquisadores apontam uma nuance importante: a maioria das mulheres diagnosticadas com Alzheimer está na pós-menopausa, fase em que os níveis de estrogênio são baixos. Isso sugere que não é a quantidade do hormônio em si, mas a desregulação crônica das vias de sinalização estrogênica ao longo da vida que pode gerar essa vulnerabilidade.

Do ponto de vista clínico, este estudo reforça algo que a neuropsicologia já sinalizava: o sexo biológico deve ser tratado como variável central no rastreamento, na interpretação diagnóstica e, futuramente, na personalização terapêutica do Alzheimer.

Para profissionais que atuam com populações idosas femininas, este achado reforça a necessidade de monitoramento precoce de funções hipocampais — memória episódica, orientação espaço-temporal e aprendizagem associativa — como indicadores sensíveis de declínio.

Do ponto de vista terapêutico, a pesquisa abre uma frente complementar às abordagens atuais focadas na remoção de placas amiloides. Fármacos moduladores da sinalização BMP poderiam, em tese, ser usados em combinação com terapias antiamiloides para preservar — ou restaurar — a capacidade regenerativa do cérebro enquanto a doença progride.

Os Bastidores do Cérebro: O Que Sao as BMPs e Por Que Elas Freiam Neuronios

As proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) pertencem à superfamília TGF-beta de fatores de crescimento. No desenvolvimento embrionário, atuam na padronização dorso-ventral do sistema nervoso central e na organização das estruturas esqueléticas. No cérebro adulto, sua função torna-se mais ambígua: enquanto certas isoformas exercem efeitos neuroprotetores localizados, outras — especialmente BMP4, BMP6 e BMP7 — demonstram atividade inibitória sobre as células-tronco neurais (NSCs) do giro denteado hipocampal.

O mecanismo ocorre via receptores BMPR1 e BMPR2, que ativam proteínas intracelulares chamadas Smad1/5/8. Quando fosforiladas, essas proteínas translocam para o núcleo e modulam a expressão de genes que determinam o destino celular das NSCs — empurrando-as para estados de quiescência ou diferenciação glial em vez de diferenciação neuronal. Em contextos de doença, essa “instrução molecular” se intensifica, resultando na drástica redução da neurogênese adulta documentada no estudo.

O inibidor utilizado no estudo, LDN193189, bloqueia especificamente os receptores ALK2 e ALK3, interrompendo a cascata Smad e permitindo que as células-tronco retomem o ciclo proliferativo. Sua eficácia neste modelo reforça as BMPs como alvos terapêuticos viáveis para condições neurodegenerativas associadas a déficits de neurogênese.

A ciência avança quando recusa as simplificações fáceis. Durante décadas, o Alzheimer foi tratado como uma doença única, uniforme — e essa uniformidade invisibilizou metade dos pacientes. Este estudo da Waseda University e do RIKEN Center for Brain Science representa um passo concreto na direção de uma medicina mais precisa, mais justa e, sobretudo, mais eficaz.

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Referência original: Su, X., Takayanagi, R., Maeda, H., Saido, T. C., & Ohshima, T. (2025). Sex-related upregulation of bone morphogenetic protein signaling inhibits adult neurogenesis in APPNL-G-F Alzheimer’s disease model mice. Biology of Sex Differences.